MRM Insights : Les stratégies basées sur la médecine régénérative qui stimulent la réparation endogène
Charlotte Sénéchal
Dr. Colin Crist
Chaque mois, dans les MRM Insights, un membre du Réseau MRM écrit sur les cellules souches et la médecine régénérative d’un point de vue différent. Ce mois-ci, Dr Colin Crist, Professeur agrégé au Département de génétique humaine à l’université McGill et membre du Comité exécutif du MRM, et Charlotte Sénéchal, une candidate à la maîtrise dans son laboratoire, discutent des stratégies basées sur la médecine régénérative qui stimulent la réparation endogène.
Les stratégies basées sur la médecine régénérative qui stimulent la réparation endogène : aller à la « souche » du problème
Les organes mammifères sont composés d’une grande diversité de cellules et de tissus. Les organes régénérateurs, tels que la peau, le tractus intestinal et le muscle squelettique, utilisent des cellules souches adultes résidentes à la fois pour maintenir la fonction tissulaire tout au long de la vie et restaurer la fonction tissulaire après des blessures aiguës ou chroniques. Les cellules souches adultes sont définies de façon opérationnelle par leur capacité à (1) se différencier en différents types de cellules qui composent le tissu et (2) à se renouveler pour le maintien tout au long de la vie de la population de cellules souches.
Malgré la capacité de régénération des organes dépendants des cellules souches, ces mêmes tissus régénérateurs sont néanmoins sujets à des maladies dégénératives qui ont des options thérapeutiques très limitées. Ce problème est mis en évidence dans le muscle squelettique, qui chez les personnes en bonne santé peuvent subir des réparation endogène dépendant des cellules souches musculaires robustes (MuSC). Malgré sa capacité de régénération, le muscle squelettique est également sujet à une maladie sous forme de dystrophie musculaire, d’une perte musculaire associée à une comorbidité (cachexie) et de vieillissement (sarcopénie). Le paradoxe d’un organe régénérateur sensible aux maladies dégénératives peut être concilié par des études récentes révélant que la progression de la maladie s’accompagne d’une diminution du nombre et de la fonction des cellules souches, résultant avec l’effondrement de la réparation endogène.
Les domaines des stratégies cellulaires et génétiques pour traiter les maladies dégénératives commencent à mûrir. L’objectif à long terme est de traiter l’insuffisance irréversible des organes avec des stratégies de médecine régénérative qui remplaceront en fin de compte les cellules, les tissus et les organes. Ces progrès sont mis en évidence par des essais cliniques qui ont étudié le traitement de la dégénérescence maculaire avec des feuilles épithéliales rétiniennes autologues dérivées de cellules souches humaines pluripotentes induites (iPSC). Plus récemment, la transplantation des cultures transgéniques autologues de kératinocytes a donné naissance à pratiquement un épiderme entier, peuplé des cellules souches épidermiques transgéniques, dans un jeune patient présentant une maladie dévastatrice causant la formation de cloques sur la peau. Bien que le nombre de patients qui ont été traités avec ces nouvelles thérapies à base de cellules souches soit très faible, l’intérêt pour les thérapies à base de cellules continue d’être stimulé par le succès des thérapies contre le cancer telles que les immunothérapies basées sur les cellules CAR-T (pour Chimeric Antigen Receptor en anglais) et les greffes de cellules souches hématopoïétiques.
Cependant, dans certains cas de dommages ou de maladie, comme dans le muscle squelettique, une stratégie plus efficace pourrait être de stimuler la réparation endogène en maintenant, revigorant ou rajeunissant les cellules souches adultes in situ. Cette stratégie serait moins invasive, plus rentable et potentiellement plus réalisable pour les tissus réfractaires à la transplantation. Nous envisageons que la promotion de la réparation endogène dépendante des cellules souches ira de pair avec les interventions thérapeutiques, nutritionnelles ou basées sur l’exercice qui visent à maintenir la masse et la force musculaire.
Promotion de la réparation endogène dépendante des MuSC dans le muscle squelettique. (A) La régénération musculaire squelettique et le maintien tout au long de la vie du muscle squelettique dépendent de l’activation des cellules souches musculaires qui répondent aux lésions musculaires squelettiques. Les MuSC trouvent un équilibre entre l’auto-renouvellement, l’expansion et la différenciation des myofibres pour régénérer efficacement les muscles. (B) La faiblesse musculaire associée à la maladie coïncide avec une diminution du nombre et/ou de la fonction des MuSC. (C) De nouvelles interventions thérapeutiques visant à promouvoir la réparation endogène visent à rétablir l’équilibre des MuSC engagées dans l’auto-renouvellement, l’expansion et la différenciation.
En regardant vers l’avenir, les efforts visant à promouvoir la réparation endogène bénéficieront d’études qui nous permettront de mieux comprendre la fonction des cellules souches lors de la régénération in vivo. Ces études bénéficieront à leur tour d’un profilage d’expression génétique en mode « cellule unique » de tissus sains, en régénération et malades, qui amélioreront notre connaissance des différents états cellulaires et aideront à identifier les voies qui pourraient être facilement ciblées pharmacologiquement. Les études génétiques qui cherchent à comprendre comment les états cellulaires sont maintenus devraient mener à l’identification de nouvelles cibles pharmacologiques.
Les recherches en cours dans le laboratoire du Dr Colin Crist à l’Institut de recherche médicale Lady Davis cherchent à comprendre les fondements moléculaires de l’auto-renouvellement des MuSC. En identifiant les voies qui pourraient être ciblées pharmacologiquement, nous visons à élargir et à modifier génétiquement les MuSC ex vivo pour de nouvelles thérapies cellulaires et à fortifier les populations adultes de MuSC in vivo afin de promouvoir la réparation endogène.
À propos des auteurs :
Dr Colin Crist est chercheur principal à l’Institut de recherche médicale Lady Davis et Professeur agrégé dans le Département de génétique humaine à l’Université McGill. Il s’intéresse à la façon dont les populations de cellules souches dans le corps sont définies pendant le développement, puis maintenues tout au long de la vie.
Charlotte Sénéchal est une étudiante à la maîtrise dans le Département de génétique humaine à l’Université McGill. Son projet de recherche au sein du laboratoire du Dr Crist vise à déterminer comment les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui sont les cibles pharmacologiques d’environ un tiers des médicaments connus, régulent l’activité des MuSC.
Illustration:
Titre: Regeneration of skeletal muscle myofibres (red) is dependent on a rare population of resident adult muscle stem cells (green).
Crédit photo: Charlotte Sénéchal
Légende: Immunofluorescence du tibialis anterior de souris marqué avec des anticorps anti-PAX7 (vert) et anti-LAMININ (rouge). Les noyaux musculaires sont contre-marqués avec du DAPI (bleu).