{"id":10400,"date":"2023-07-10T13:49:01","date_gmt":"2023-07-10T17:49:01","guid":{"rendered":"https:\/\/mrm.research.mcgill.ca\/2023\/06\/mrm-insights-antler-skin-provides-a-velvety-path-towards-scarless-wound-healing\/"},"modified":"2023-07-17T18:26:50","modified_gmt":"2023-07-17T22:26:50","slug":"mrm-insights-comment-la-peau-des-bois-de-renne-ouvrent-la-voie-vers-une-cicatrisation-des-plaies-sans-cicatrice","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/mrm.research.mcgill.ca\/fr\/2023\/07\/mrm-insights-comment-la-peau-des-bois-de-renne-ouvrent-la-voie-vers-une-cicatrisation-des-plaies-sans-cicatrice\/","title":{"rendered":"MRM Insights: Comment la \u00ab\u00a0peau\u00a0\u00bb des bois de renne ouvrent la voie vers une cicatrisation des plaies sans cicatrice"},"content":{"rendered":"
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Dr Irah King<\/p><\/div>\n

Chaque mois, dans les MRM Insights<\/a><\/strong>, un membre du R\u00e9seau MRM \u00e9crit sur les cellules souches et la m\u00e9decine r\u00e9g\u00e9n\u00e9rative d\u2019un point de vue diff\u00e9rent. Ce mois-ci, Dr Irah King<\/strong>, Professeur agr\u00e9g\u00e9 au D\u00e9partment de microbiologie et immunologie \u00e0 l’IR-CUSM, Directeur du McGill Centre for Microbiome Research, et titulaire d’une Chaire de recherche du Canada sur la barri\u00e8re immunitaire, nous parle de comment la \u00ab\u00a0peau\u00a0\u00bb des bois de renne ouvrent une voie vers une cicatrisation des plaies sans cicatrice<\/strong>.<\/p>\n

Comment la \u00ab\u00a0peau\u00a0\u00bb des bois de renne ouvrent une voie vers une cicatrisation des plaies sans cicatrice<\/h2>\n

Lorsqu\u2019un article r\u00e9cent sur le pouvoir r\u00e9g\u00e9n\u00e9rateur de la peau de bois de renne a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 dans Cell<\/em>, cela semblait \u00eatre un sujet parfait pour une contribution aux MRM Insights. Apr\u00e8s tout, en grandissant dans la Pennsylvanie rurale, on m\u2019a dit (et j’ai cru) que ces cr\u00e9atures sans ailes poss\u00e9daient le pouvoir de voler et pouvaient atterrir silencieusement sur mon toit (que cela soit clair, je n\u2019approuve plus cette id\u00e9e). Bien qu\u2019ils ne soient pas magiques, les rennes sont majestueux, en partie \u00e0 cause de leur incroyable capacit\u00e9 \u00e0 faire pousser des os massifs en forme de pointes du sommet de leur t\u00eate (voir la photo que j\u2019ai prise de la fen\u00eatre de mon bureau ci-dessus). Appel\u00e9s bois, ces porte-chapeaux imposants peuvent atteindre 4 pieds de longueur, ce qui rend ces cr\u00e9atures apparemment douces assez f\u00e9roces. Bien que les bois servent d\u2019armes afin \u00e9tablir une domination \u00e0 la fois territoriale et en vue d’un accouplement, ces tisonniers \u00e0 plusieurs pointes tombent litt\u00e9ralement et repoussent chaque ann\u00e9e (parlez d\u2019un r\u00e9seau r\u00e9g\u00e9n\u00e9ratif !). Dans le cadre de cette renaissance annuelle, les bois sont recouverts de velours, une couche de peau hautement vascularis\u00e9e et innerv\u00e9e contenant des follicules pileux et tout ce qui va avec. Pour les aficionados, le terme velours en anglais (velvet) d\u00e9rive du latin velveeta qui \u00e9tait consid\u00e9r\u00e9 comme un d\u00e9licieux produit soyeux semblable \u00e0 du fromage fabriqu\u00e9 par les anciens M\u00e9sopotamiens. S\u00e9rieusement, allez regarder cela ! Beaucoup d\u2019entre nous seront \u00e9galement familiers avec le terme en r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 la texture du vieux canap\u00e9 de votre grand-m\u00e8re sur lequel vous n\u2019\u00e9tiez pas autoris\u00e9 \u00e0 vous asseoir quand vous \u00e9tiez enfant. OK, assez de souvenirs, qu\u2019est-ce que le velours des bois peut nous apprendre sur la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration ??!!<\/p>\n

\u00c9tant donn\u00e9 que les bois sont des os semi-calcifi\u00e9s \u00e0 croissance rapide qui sont expos\u00e9s au monde ext\u00e9rieur, le velours fournit une couche protectrice qui est perdue lorsque les animaux atteignent l\u2019\u00e2ge d\u2019accouplement et que les bois sont compl\u00e8tement calcifi\u00e9s. En se basant sur la capacit\u00e9 remarquable des rennes \u00e0 faire repousser leurs bois et leur peau velout\u00e9e chaque ann\u00e9e, un groupe de recherche de l\u2019Universit\u00e9 de Calgary dirig\u00e9 par le Dr Jeff Biernaskie, un chef de file mondial de la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration tissulaire et de la biologie des fibroblastes, a postul\u00e9 que ce velours peut poss\u00e9der des propri\u00e9t\u00e9s r\u00e9g\u00e9n\u00e9ratrices uniques par rapport \u00e0 la peau d\u2019autres mammif\u00e8res. De plus, ils ont \u00e9mis l\u2019hypoth\u00e8se que le velours peut m\u00eame gu\u00e9rir de blessures sans cicatrice (Sinha et al, Cell, 2022)1<\/sup>. S\u2019ils ont raison, ce serait une \u00e9norme d\u00e9couverte car la plupart des blessures chez les mammif\u00e8res laissent une cicatrice (il y a des exceptions – voir la souris \u00e9pineuse2<\/sup>) et ce serait la premi\u00e8re description de diff\u00e9rentes voies de r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration dans le m\u00eame tissu<\/em> (c\u2019est-\u00e0-dire la peau) du m\u00eame animal<\/em> ! Fait important, cela pourrait \u00e9galement ouvrir la voie \u00e0 l\u2019identification de m\u00e9canismes de gu\u00e9rison sans cicatrice dans un mod\u00e8le tr\u00e8s similaire \u00e0 la peau humaine.<\/p>\n

Afin de v\u00e9rifier leur hypoth\u00e8se, les auteurs ont induit des plaies de pleine \u00e9paisseur dans le velours et la peau du dos de rennes adultes vivant dans un enclos ext\u00e9rieur \u00e0 la station de recherche v\u00e9t\u00e9rinaire de l\u2019Universit\u00e9 de Calgary. Lorsqu\u2019ils ont quantifi\u00e9 la cicatrisation des blessures, ils ont constat\u00e9 que tandis que la peau du dos formait une cicatrice, le velours de bois cicatrisant devenait impossible \u00e0 distinguer du velours non bless\u00e9 ! Pour quantifier la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration, les auteurs ont mesur\u00e9 la densit\u00e9 des follicules pileux au niveau de la plaie (les follicules pileux ne repoussent pas dans la peau cicatric\u00e9e). En effet, le lit de la plaie sur le velours a r\u00e9cup\u00e9r\u00e9 73% de densit\u00e9 de follicules pileux contre seulement 12% dans la plaie cutan\u00e9e dorsale. Et encore plus remqrquable, ils ont obtenu des r\u00e9sultats similaires lorsqu\u2019ils ont effectu\u00e9 des br\u00fblures de pleine \u00e9paisseur sur un groupe diff\u00e9rent de rennes.<\/p>\n

Ces r\u00e9sultats ont fourni un cadre puissant pour r\u00e9v\u00e9ler les m\u00e9canismes sous-jacents aux diff\u00e9rentes propri\u00e9t\u00e9s r\u00e9g\u00e9n\u00e9ratrices du velours par rapport \u00e0 la peau du dos. Mais comment ces diff\u00e9rents m\u00e9canismes pourraient-ils \u00eatre r\u00e9v\u00e9l\u00e9s ? Eh bien, les auteurs ont pris une page d’un ancien manuel de recherche sur la transplantation et ont greff\u00e9 du velours sur la peau arri\u00e8re du m\u00eame renne et ont r\u00e9p\u00e9t\u00e9 la plaie incisionnelle dans le patch de velours. \u00c0 titre de comparaison, ils ont \u00e9galement bless\u00e9 le velours natif (sur bois) du m\u00eame animal. Remarquablement, le velours transplant\u00e9 a \u00e9galement gu\u00e9ri sans cicatrice ! Ces d\u00e9couvertes ont conduit les auteurs \u00e0 faire une plong\u00e9e profonde dans le velours qui rendrait m\u00eame Lou Reed fier. Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, ils voulaient savoir quelles cellules du velours (c\u2019est-\u00e0-dire les cellules de velours : tr\u00e8s cool) \u00e9taient responsables de la gu\u00e9rison sans cicatrice. Pour cela, ils ont effectu\u00e9 un s\u00e9quen\u00e7age d\u2019ARN unicellulaire (scRNAseq) sur des cellules isol\u00e9es du velours et de la peau du dos. Peut-\u00eatre de fa\u00e7on peu surprenante, ils ont constat\u00e9 que l\u2019expression des g\u00e8nes dans les fibroblastes \u00e9tait la plus diff\u00e9rente entre le velours et la peau du dos. \u00c9tant donn\u00e9 que les fibroblastes sont essentiels au remodelage tissulaire et \u00e0 la r\u00e9paration des plaies3, ils ont examin\u00e9 cette population plus attentivement. Fait int\u00e9ressant, les fibroblastes du velours exprimaient une signature transcriptionnelle \u00ab r\u00e9g\u00e9n\u00e9rative \u00bb, dans des conditions d\u2019\u00e9quilibre, tandis que les fibroblastes de peau arri\u00e8re exprimaient des g\u00e8nes li\u00e9s \u00e0 l\u2019inflammation. Il convient de noter que les g\u00e8nes les plus fortement exprim\u00e9s dans les cellules du velours li\u00e9es \u00e0 la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration (par exemple, CRABP1 et MDK) font partie de la cascade de signalisation de la vitamine A et de l\u2019acide r\u00e9tino\u00efque, une voie connue pour soutenir \u00e0 la fois les populations de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques4<\/sup> et m\u00e9senchymes5<\/sup>. En outre, ils ont trouv\u00e9 une association entre la cicatrisation (fibrotique) et l\u2019expression du g\u00e8ne cible Yap, un activateur transcriptionnel m\u00e9cano-sensible de la voie Hippo critique pour la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration tissulaire (notre propre expert Yap, Alex Gregorieff, peut vous le confirmer6<\/sup>).<\/p>\n

\u00c0 la suite de ces observations, Sinha et coll. ont effectu\u00e9 un ensemble \u00e9l\u00e9gant d\u2019\u00e9tudes cin\u00e9tiques en utilisant des exp\u00e9riences scRNAseq et scATACseq sur la peau plus de deux semaines apr\u00e8s blessure et ont d\u00e9montr\u00e9 des similitudes entre la r\u00e9ponse tissulaire initiale aux diff\u00e9rents sites, mais aussi que les fibroblastes cutan\u00e9s du dos adoptaient une forme ult\u00e9rieure de cicatrisation contractile inflammatoire entra\u00een\u00e9e par les myofibroblastes (la contraction de la peau entra\u00eene des cicatrices) qui ne s\u2019est jamais produite dans le velours de bois. Au contraire, le velours a conserv\u00e9 une grande partie de sa signature g\u00e9n\u00e9tique r\u00e9g\u00e9n\u00e9rative initiale tout au long du processus de gu\u00e9rison sans cicatrice. Compte tenu de la nature inflammatoire de la r\u00e9ponse cicatricielle de la peau du dos, les auteurs ont \u00e9galement examin\u00e9 les diff\u00e9rences dans l\u2019infiltration des cellules immunitaires et les ont coupl\u00e9es avec des cultures de fibroblastes primaires in vitro<\/em> pour comprendre la diaphonie cellulaire apr\u00e8s une blessure. Ces \u00e9tudes cin\u00e9tiques et de co-culture ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 un autre aper\u00e7u fondamental de la cicatrisation des plaies : les fibroblastes de diff\u00e9rentes sources cutan\u00e9es modulent la fonction des cellules immunitaires entrantes qui, \u00e0 leur tour, fa\u00e7onnent les modes par lesquels les fibroblastes interviennent dans la r\u00e9paration des tissus.<\/p>\n

Comme si ces progr\u00e8s ne suffisaient pas, Sinha et coll. ont voulu comprendre plus g\u00e9n\u00e9ralement pourquoi la capacit\u00e9 de r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration de la peau f\u0153tale se perd avec l\u2019\u00e2ge. Pour r\u00e9pondre \u00e0 cette question, ils ont effectu\u00e9 une analyse cin\u00e9tique approfondie de leurs greffes de peau de velours. En mesurant la densit\u00e9 des follicules pileux dans ces greffons sur une p\u00e9riode de six mois, ils ont d\u00e9couvert que si les \u00ab jeunes \u00bb plaies reprenaient des follicules \u00e0 une densit\u00e9 similaire \u00e0 celle du velours non greff\u00e9, les follicules pileux diminuaient consid\u00e9rablement \u00e0 mesure que les plaies \u00ab vieillissaient \u00bb. En utilisant des approches d\u2019apprentissage automatique sur les donn\u00e9es scRNAseq pour mieux comprendre ces changements temporels, Sinha et coll. ont identifi\u00e9 une population de fibroblastes de type f\u0153tal qui exprimaient un ph\u00e9notype \u00ab transitoire \u00bb entre les \u00e9tats r\u00e9g\u00e9n\u00e9ratifs et inflammatoires. Au fil du temps, ces fibroblastes de transition ont r\u00e9pondu aux signaux de stress tissulaire (probablement via Yap \u00e0 nouveau) et ont commenc\u00e9 \u00e0 produire des facteurs immunostimulants, y compris la chimiokine CXCL12 et le facteur de croissance des macrophages CSF1 qui, via une communication avec les cellules immunitaires, ont encourag\u00e9 les fibroblastes \u00e0 adopter un ph\u00e9notype fibrotique. De toute \u00e9vidence, la conclusion la plus importante de ces \u00e9tudes est que tout tourne autour du syst\u00e8me immunitaire*.<\/p>\n

*Clause de non-responsabilit\u00e9 : je suis immunologiste<\/p>\n

Dans l\u2019ensemble, j\u2019ai trouv\u00e9 cette \u00e9tude non seulement amusante \u00e0 lire, mais aussi incroyablement informative en ce qui concerne les m\u00e9canismes fondamentaux de la cicatrisation des plaies. En tant que tel, j\u2019ai tir\u00e9 deux conclusions principales de cet article historique : 1. Les fibroblastes sont des acteurs d\u00e9terminants dans le r\u00e9sultat de la cicatrisation des plaies, non seulement en \u00e9tablissant la capacit\u00e9 de r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration de base d\u2019un tissu, mais aussi en fa\u00e7onnant l\u2019impact des cellules immunitaires qui viennent en r\u00e9ponse \u00e0 une blessure et 2. Les fibroblastes sont beaucoup moins ennuyeux que je ne le pensais. De plus, cette recherche repr\u00e9sente une v\u00e9ritable pens\u00e9e \u00ab hors des sentiers battus \u00bb. Apr\u00e8s tout, le groupe de recherche n\u2019avait aucune exp\u00e9rience de l\u2019utilisation du renne comme syst\u00e8me mod\u00e8le, mais ils ont quand m\u00eame \u00e9t\u00e9 assez courageux pour poursuivre leur question. Je suis s\u00fbr que l\u2019histoire derri\u00e8re l\u2019id\u00e9e est aussi int\u00e9ressante que la science elle-m\u00eame. Comme tout bon projet de recherche, cette d\u00e9couverte suscite beaucoup plus de questions. Par exemple, quelles sont les voies de d\u00e9veloppement qui d\u00e9terminent la signature \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique de base des fibroblastes du velours par rapport aux fibroblastes cutan\u00e9s du dos ? Quelles sont les populations immunitaires critiques qui fa\u00e7onnent la r\u00e9ponse des fibroblastes \u00e0 la suite d\u2019une blessure ? Pouvons-nous exploiter ces connaissances pour am\u00e9liorer le traitement des patients souffrant de br\u00fblures graves ? En tout cas, ma fascination enfantine pour les rennes a \u00e9t\u00e9 restaur\u00e9e !<\/p>\n

 <\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences<\/em><\/h3>\n

1. Sinha, S. et al.<\/em> Fibroblast inflammatory priming determines regenerative versus fibrotic skin repair in reindeer. Cell<\/em> 185<\/strong>, 4717-4736 e4725 (2022).<\/p>\n

2. Seifert, A.W. et al.<\/em> Skin shedding and tissue regeneration in African spiny mice (Acomys). Nature<\/em> 489<\/strong>, 561-565 (2012).<\/p>\n

3. Plikus, M.V. et al.<\/em> Fibroblasts: Origins, definitions, and functions in health and disease. Cell<\/em> 184<\/strong>, 3852-3872 (2021).<\/p>\n

4. Cabezas-Wallscheid, N. et al.<\/em> Vitamin A-Retinoic Acid Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cell Dormancy. Cell<\/em> 169<\/strong>, 807-823 e819 (2017).<\/p>\n

5. Batourina, E. et al.<\/em> Vitamin A controls epithelial\/mesenchymal interactions through Ret expression. Nat Genet<\/em> 27<\/strong>, 74-78 (2001).<\/p>\n

6. Gregorieff, A. & Wrana, J.L. Multiple roles for the hippo effector yap in gut regeneration and cancer initiation. Mol Cell Oncol<\/em> 3<\/strong>, e1143992 (2016).<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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