{"id":6437,"date":"2021-07-14T14:42:33","date_gmt":"2021-07-14T18:42:33","guid":{"rendered":"https:\/\/mrm.research.mcgill.ca\/2021\/07\/mrm-insights-targeting-oxphos-in-glioma-stem-cells\/"},"modified":"2021-07-15T10:06:05","modified_gmt":"2021-07-15T14:06:05","slug":"mrm-insights-cibler-loxphos-dans-les-cellules-souches-de-gliome","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/mrm.research.mcgill.ca\/fr\/2021\/07\/mrm-insights-cibler-loxphos-dans-les-cellules-souches-de-gliome\/","title":{"rendered":"MRM Insights : Cibler l\u2019OXPHOS dans les cellules souches de Gliome"},"content":{"rendered":"
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Laura Raco<\/p><\/div>\n

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Dr Arezu Jahani-Asl<\/p><\/div>\n

Chaque mois, dans les MRM Insights<\/strong>, un membre du R\u00e9seau MRM \u00e9crit sur les cellules souches et la m\u00e9decine r\u00e9g\u00e9n\u00e9rative d\u2019un point de vue diff\u00e9rent. Ce mois-ci, Dr Arezu Jahani-Asl<\/strong>, chercheuse principale, et Laura Raco<\/strong>, candidate \u00e0 la ma\u00eetrise dans son laboratoire, discutent du r\u00f4le de l’OXPHOS dans les cellules souches gliomales<\/strong>.<\/p>\n

Cibler l\u2019OXPHOS dans les cellules souches de Gliome<\/h2>\n

Depuis leur d\u00e9couverte, les cellules souches ont chang\u00e9 le cours de la science et de la m\u00e9decine en repoussant les limites de ce que l\u2019on croyait impossible. Leur capacit\u00e9 unique \u00e0 g\u00e9n\u00e9rer divers types de cellules et de tissus dans tout le corps humain en a rapidement fait l\u2019une des cellules les plus fascinantes et les plus complexes \u00e0 \u00e9tudier et \u00e0 comprendre (Reya et coll. 2001, Zakrerski et coll. 2019). La r\u00e9gulation des cellules souches r\u00e9sulte de l\u2019expression de programmes transcriptionnels et \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques cl\u00e9s qui permettent \u00e0 ces cellules de rester dans un \u00e9tat indiff\u00e9renci\u00e9. Bien que les m\u00e9canismes par lesquels ces programmes sont favoris\u00e9s soient toujours un domaine de recherche en cours, il est clair que les signaux intrins\u00e8ques et extrins\u00e8ques du microenvironnement ont un r\u00f4le important \u00e0 jouer dans la formation et le maintien de ces populations ainsi que dans le moment de la diff\u00e9renciation (Liebau et coll., 2016). Par exemple, on pense que la niche des cellules souches est un m\u00e9diateur important dans le destin des cellules souches, c\u2019est-\u00e0-dire que les cellules de niche prot\u00e8gent et permettent \u00e0 l\u2019hom\u00e9ostasie cellulaire de maintenir un \u00e9quilibre d\u2019auto-renouvellement et de diff\u00e9renciation. En outre, la r\u00e9gulation spatio-temporelle des cellules souches par rapport aux cellules de niche joue \u00e9galement un r\u00f4le important dans le statut et le nombre de cellules perp\u00e9tu\u00e9es (Moore & Lemishka 2006). Ajoutant \u00e0 leur complexit\u00e9 de r\u00e9gulation, les cellules souches s\u2019appuient sur diff\u00e9rents m\u00e9canismes m\u00e9taboliques pour assurer leur survie en fonction de l\u2019\u00e9tat sp\u00e9cifique dans lequel elles se trouvent. Par exemple, les cellules souches pluripotentes (Pluripotent Stem Cells, PSC) na\u00efves et se diff\u00e9renciant reposent fortement sur la phosphorylation oxydative (OXPHOS), tandis que les cellules souches pluripotentes amorc\u00e9es r\u00e9gulent pr\u00e9f\u00e9rentiellement la glycolyse (Shyh-Chang & Ng 2017). \u00c0 la lumi\u00e8re de cette complexit\u00e9 suppl\u00e9mentaire, il est cependant clair que le m\u00e9tabolisme mitochondrial est un moteur important de la survie et du devenir des cellules souches. Par exemple, la g\u00e9n\u00e9ration d\u2019esp\u00e8ces r\u00e9actives de l\u2019oxyg\u00e8ne (ROS), la production de m\u00e9tabolites de l\u2019acide tricarboxylique (TCA), le m\u00e9tabolisme du pyruvate, le rapport NAD+\/NAHD et la dynamique mitochondriale ont tous des r\u00f4les importants dans la r\u00e9gulation du devenir des cellules souches (Chakrabarty & Chandel 2021).<\/p>\n

Au cours de la derni\u00e8re d\u00e9cennie, le domaine de la science s\u2019est tourn\u00e9 vers les cellules souches et les cellules ayant des propri\u00e9t\u00e9s souches pour la recherche sur le cancer. Les premi\u00e8res exp\u00e9riences ont fourni des preuves de la possibilit\u00e9 de l\u2019occurrence des cellules de type souche dans la leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb (Lapidot et coll. 1994). Rapidement apr\u00e8s que la preuve ait \u00e9merg\u00e9 que des cellules avec des propri\u00e9t\u00e9s similaires \u00e0 celles des cellules souches, appel\u00e9es cellules souches canc\u00e9reuses (CSC) ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es dans les tumeurs solides (Singh et coll. 2004, Prince et coll. 2008, Al-Hajj et coll. 2003). Maintenant, les CSC sont consid\u00e9r\u00e9s comme un \u00e9l\u00e9ment cl\u00e9 dans la croissance du cancer, les m\u00e9tastases, la r\u00e9cidive et la r\u00e9sistance \u00e0 l\u2019intervention m\u00e9dicale. Ces cellules sont capables de g\u00e9n\u00e9rer des cellules diff\u00e9renci\u00e9es et de maintenir le pool de cellules souches par division asym\u00e9trique et sym\u00e9trique (Batlle et coll. 2017). Bien qu\u2019il n\u2019y ait pas de m\u00e9canisme d\u00e9finitif unique quant \u00e0 la fa\u00e7on dont ces cellules canc\u00e9reuses sp\u00e9cialis\u00e9es apparaissent, il est clair que la fonction mitochondriale a un impact significatif non seulement dans la progression du cancer, mais aussi dans l\u2019apparition et le maintien des CSC (Vyas et coll. 2016).<\/p>\n

Des recherches d\u00e9j\u00e0 \u00e9tablies dans le domaine du m\u00e9tabolisme dans les cellules canc\u00e9reuses sugg\u00e8rent que les cellules canc\u00e9reuses d\u00e9pendent fortement de la glycolyse. Il y a eu de nombreuses de propositions pour expliquer pourquoi ce processus pourrait avoir lieu et poser un avantage sp\u00e9cifique aux cellules canc\u00e9reuses mais depuis cette premi\u00e8re observation, il y a eu des preuves que les cellules canc\u00e9reuses, y compris certaines avec des propri\u00e9t\u00e9s de type cellule souche, ne fonctionnent pas toutes de cette mani\u00e8re (Aston et autres 2018). Ceci est similaire aux PSC traditionnelles en ce qu\u2019elles pr\u00e9sentent diff\u00e9rentes pr\u00e9f\u00e9rences m\u00e9taboliques bas\u00e9es sur leur \u00e9tat ou leur identit\u00e9 (Shyh-Chang &Ng 2017). Gr\u00e2ce aux efforts de recherche sur le m\u00e9tabolisme au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, il a \u00e9t\u00e9 montr\u00e9 que l\u2019OXPHOS joue un r\u00f4le important dans la survie et la condition physique de certaines cellules souches canc\u00e9reuses (Yadav et coll., 2020). En 2020, Bonnay et coll. ont d\u00e9montr\u00e9 que la phosphorylation oxydative est une caract\u00e9ristique d\u00e9terminante des cellules souches d\u00e9riv\u00e9es de tumeurs c\u00e9r\u00e9brales de la drosophile. La r\u00e9gulation \u00e0 la hausse de l\u2019OXPHOS entra\u00eene l\u2019immortalisation des cellules souches neurales (Neural Stem Cells, NSC) et favorise un environnement propice \u00e0 la tumorigen\u00e8se, tandis que le blocage de l\u2019OXPHOS alt\u00e8re la formation de tumeurs (Bonnay et coll. 2020). Ce qui soutient davantage l\u2019id\u00e9e que l\u2019OXPHOS peut jouer un r\u00f4le important dans les CSC de certains types de cancer. Valle et coll. 2020, ont d\u00e9crit une m\u00e9thode par laquelle les CSC d\u00e9riv\u00e9es de l\u2019ad\u00e9nocarcinome canalaire pancr\u00e9atique (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC) peuvent \u00eatre maintenues et enrichies en culture par un passage forc\u00e9 \u00e0 l\u2019utilisation de l\u2019OXPHOS. Ils ont pu montrer que les CSC peuvent fonctionnellement n\u00e9cessiter le m\u00e9tabolisme OXPHOS pour la chimior\u00e9sistance, l\u2019\u00e9vasion immunitaire, la r\u00e9gulation de la quiescence et les capacit\u00e9s d\u2019auto-renouvellement (Valle et coll., 2020). L\u2019importance de l\u2019OXPHOS dans les CSC a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e dans les cancers tumoraux non solides tels que la leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb (Acute Myeloid Leukemia, AML). Le Mubritinib, un m\u00e9dicament pr\u00e9c\u00e9demment identifi\u00e9 comme inhibiteur de l\u2019ERRB2, s\u2019est av\u00e9r\u00e9 se localiser dans les mitochondries des cellules souches leuc\u00e9miques (Leukemic Stem Cells, LSC) o\u00f9 il inhibe fonctionnellement l\u2019OXPHOS et induit un passage \u00e0 la glycolyse dans un sous-ensemble distinct de cellules de l\u2019AML ce qui repr\u00e9sente un mauvais pronostic pour les patients. Ce m\u00e9dicament fonctionne en impactant la cha\u00eene de transport d\u2019\u00e9lectrons (Electron Transport Chain, ETC), en particulier en interagissant avec le Complexe I pour alt\u00e9rer la respiration mitochondriale. Apr\u00e8s analyse des cellules sensibles au Mubritinib, les scientifiques ont pu \u00e9valuer que les LSC, en particulier celles issus d\u2019un patient dont le pronostic est mauvais, sont plus sensibles et fortement corr\u00e9l\u00e9es \u00e0 l\u2019augmentation de l\u2019expression des g\u00e8nes li\u00e9s \u00e0 la respiration mitochondriale (Baccelli et coll., 2019).Dans le domaine des tumeurs c\u00e9r\u00e9brales, il a \u00e9t\u00e9 montr\u00e9 que les CSC d\u00e9riv\u00e9es de gliomes comptent fortement sur l\u2019OXPHOS m\u00eame en pr\u00e9sence de substrat pour la glycolyse, sugg\u00e9rant que l\u2019OXPHOS pourrait doter ces cellules avec d\u2019avantages sp\u00e9cifiques de survie (Vlashi et coll., 2011). Avec un ensemble croissant de preuves sugg\u00e9rant que l\u2019OXPHOS joue un r\u00f4le dans la tumorigen\u00e8se de divers types de cancers solides et h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques, notre laboratoire a cherch\u00e9 \u00e0 \u00e9tudier le m\u00e9canisme de cette occurrence sp\u00e9cifiquement dans le glioblastome.<\/p>\n

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OSMR, un nouvel acteur cl\u00e9 dans la r\u00e9gulation de l\u2019OXPHOS et la r\u00e9sistance des glioblastomes aux traitements.<\/strong><\/p><\/div>\n

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Le glioblastome est l\u2019un des types de cancer les plus agressifs et les plus mortels. Au cours de la derni\u00e8re d\u00e9cennie, il y a eu d\u2019innombrables efforts pour trouver de nouveaux traitements, mais les options de traitement pr\u00e9c\u00e9demment \u00e9tablies consistant en la r\u00e9section chirurgicale, la radioth\u00e9rapie et la chimioth\u00e9rapie sont toujours consid\u00e9r\u00e9es comme la norme de soins \u00e0 tous les niveaux. Pourtant, ces tumeurs pr\u00e9sentent des niveaux \u00e9lev\u00e9s de r\u00e9cidive qui sont venus \u00e0 \u00eatre le centre des efforts de recherche actuels (Shergalis et coll., 2018). Le niveau \u00e9lev\u00e9 de r\u00e9cidive est souvent attribu\u00e9 \u00e0 un petit sous-ensemble de cellules souches gliomales (Glioma Stem Cells, GSC) qui ont la capacit\u00e9 de propager de nouvelles formations tumorales m\u00eame apr\u00e8s une intervention m\u00e9dicale intense. Ajoutant \u00e0 leur complexit\u00e9, ces types de cellules se sont av\u00e9r\u00e9s \u00eatre de nature h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne (Atashzar et coll., 2020). R\u00e9cemment, notre laboratoire a identifi\u00e9 un acteur cl\u00e9 dans la r\u00e9gulation de l\u2019OXPHOS dans les CSC d\u00e9riv\u00e9es de tumeurs du glioblastome (Sharanek et coll., 2020). Le r\u00e9cepteur M de l\u2019oncostatine (OSMR) est un r\u00e9cepteur de cytokine qui a attir\u00e9 plus d\u2019attention ces derni\u00e8res ann\u00e9es. En 2016, notre laboratoire a d\u00e9couvert que l\u2019OSMR fonctionne comme un acteur essentiel dans la progression du glioblastome gr\u00e2ce \u00e0 une interaction directe avec l\u2019EGFRvIII oncog\u00e8ne dans les cellules souches de tumeurs c\u00e9r\u00e9brales humaines (brain tumor stem cells, BTSC) et les astrocytes murins. Cette interaction induit la phosphorylation de STAT3 dans les BTSC qui \u00e0 son tour favorise l\u2019expression de l\u2019OSMR, g\u00e9n\u00e9rant ainsi efficacement une boucle de r\u00e9troaction positive contribuant \u00e0 la tumorigen\u00e8se. Un knockdown d\u2019OSMR in vivo et in vitro a att\u00e9nu\u00e9 la prolif\u00e9ration des CSC et la croissance de tumeur et a prolong\u00e9 la dur\u00e9e de vie souris ayant re\u00e7u une x\u00e9nogreffe. Fait important, l\u2019analyse de la base de donn\u00e9es des patients a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que l\u2019expression \u00e9lev\u00e9e de l\u2019OSMR est significativement corr\u00e9l\u00e9e avec un mauvais pronostic pour les patients (Jahani-Asl et coll., 2016).<\/p>\n

Dans des \u00e9tudes de suivi, nous avons r\u00e9cemment d\u00e9couvert que l\u2019OSMR est dirig\u00e9 vers les mitochondries o\u00f9, apr\u00e8s translocation dans la matrice mitochondriale, il interagit avec le complexe I de la cha\u00eene de transport d\u2019\u00e9lectrons (ETC) pour favoriser la respiration des BTSCs. Cette d\u00e9couverte est venue en examinant les m\u00e9canismes par lesquels OSMR contribue \u00e0 la tumorigen\u00e8se du glioblastome en dehors de son r\u00f4le de co-r\u00e9cepteur EGFRvIII. Son interaction sp\u00e9cifique avec NDUFS1 et NDUFS2 du complexe I a permis de formuler l\u2019hypoth\u00e8se que l\u2019OSMR avait un impact fonctionnel sur l\u2019ETC. D\u2019autres exp\u00e9riences ont en fait montr\u00e9 que l\u2019OSMR avait un impact sur la respiration mitochondriale de sorte qu\u2019en pr\u00e9sence de l\u2019OSMR, les CSC ont un niveau significativement plus \u00e9lev\u00e9 de consommations d\u2019oxyg\u00e8ne, ce qui indique l\u2019id\u00e9e que l\u2019OSMR peut r\u00e9guler l\u2019OXPHOS dans cette population. Un knockdown de l\u2019OSMR, a diminu\u00e9 l\u2019OXPHOS et a induit une redirection vers la glycolyse. Enfin, notre laboratoire a \u00e9t\u00e9 en mesure de d\u00e9montrer que la d\u00e9pendance du cerveau \u00e0 l\u2019\u00e9gard de l\u2019OXPHOS a \u00e9galement un impact sur la sensibilit\u00e9 cellulaire aux rayonnements ionisants (IR), de sorte que ces cellules pr\u00e9sentent des ROS plus \u00e9lev\u00e9s et une sensibilit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9e \u00e0 l\u2019IR dans les lign\u00e9es cellulaires de knockdown OSMR (Sharanek et coll., 2020). Ces donn\u00e9es soulignent l\u2019importance de l\u2019OXPHOS dans les GCS en particulier et sugg\u00e8rent une m\u00e9thode potentielle dans laquelle des populations h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes de GSC\/CSC peuvent \u00eatre identifi\u00e9es en fonction des moteurs des fonctions m\u00e9taboliques cl\u00e9s.<\/p>\n

Bien que le ciblage sp\u00e9cifique de l\u2019OXPHOS directement par le biais d\u2019inhibiteurs du cancer ait soulev\u00e9 certaines questions concernant la toxicit\u00e9 pour les cellules voisines ainsi que pour les cellules immunitaires cl\u00e9s (Weiss 2020), l\u2019identification et le ciblage des acteurs cl\u00e9s de l\u2019OXPHOS ouvrent de nouvelles voies pour des interventions th\u00e9rapeutiques potentielles convergeant vers les mitochondries. Nos d\u00e9couvertes r\u00e9centes proposent un mod\u00e8le selon lequel le ciblage de l\u2019OSMR, combin\u00e9 aux normes de soins actuelles, peut avoir un grand potentiel th\u00e9rapeutique pour att\u00e9nuer la r\u00e9sistance des CSC et des tumeurs \u00e0 l\u2019IR. Il est important de souligner que, plus r\u00e9cemment, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que la cytokine OSM, produite par les macrophages, interagissait avec son r\u00e9cepteur OSMR sur les cellules canc\u00e9reuses pour activer STAT3 et induire la transition des cellules de glioblastome vers des \u00e9tats de type m\u00e9senchymateux (Hara et coll. 2021). Ainsi, les th\u00e9rapies ciblant OSMR peuvent \u00eatre prometteuses pour contr\u00f4ler le microenvironnement immunitaire, moduler le m\u00e9tabolisme des CSC, et supprimer des commandes pr\u00e9dictives des CSC et des types de tumeurs qui s\u2019appuient sur la signalisation EGFRvIII\/STAT3 pour l\u2019invasivit\u00e9.<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences<\/i><\/h4>\n

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\nHara, et al. Interaction between cancer cells and immune cells drive transition to mesenchymal-like states in glioblastoma. Cancer Cell 39, 779-792 (2021)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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