Au cœur de la médecine de précision

Une nouvelle collaboration translationnelle vise à transformer l’approche des maladies du muscle cardiaque

Pour vraiment personnaliser la médecine, nous devons modéliser la maladie des patients individuels de façon réaliste en 3D. C’est exactement ce que feront le pharmacologue moléculaire Terry Hébert et la spécialiste de l’insuffisance cardiaque Nadia Giannetti, MDCM’91, dans le but de personnaliser et d’améliorer considérablement la prévention, la compréhension et le traitement de la cardiomyopathie au cours de la prochaine décennie.

À l’aide de cellules souches dérivées d’échantillons de sang donnés par 100 patients atteints de cardiomyopathie au Centre universitaire de santé McGill (CUSM), ils développeront des cœurs battant miniatures en 3D comme modèles pré-cliniques qui ressemblent au cœur humain dans leur activité physiologique et cellulaire, et reproduisant les caractéristiques distinctes des maladies du muscle cardiaque de patients individuels dans le monde réel. Ces cœurs miniatures, également connus sous le nom d’organoïdes, comprendront des cellules auto-organisées de muscle cardiaque, des cellules endothéliales, des fibroblastes, et des cellules musculaires lisses vasculaires.

« Ces modèles personnalisés de mini-cœur nous permettront de mieux comprendre les différents mécanismes et causes de la cardiomyopathie chez les patients individuels, de mettre au point des biomarqueurs prédictifs pour détecter les maladies avant que les symptômes ne se produisent, et de vérifier si des médicaments ou des combinaisons de médicaments particuliers pourraient mieux fonctionner chez des patients spécifiques », explique le Dr. Hébert, professeur au Département de pharmacologie et de thérapeutique et doyen adjoint, Éducation en sciences biomédicales.

« Nous créons également une plate-forme unique de découverte de médicaments basée sur le patient qui peut nous aider à concevoir et à développer des thérapies ciblées personnalisées pour modifier ou inverser la maladie, plutôt que de simplement traiter les symptômes », explique le Dr. Hébert, qui utilise des biocapteurs novateurs dans son travail.

Le projet heart-in-a-dish, qui fait partie de l’Initiative de cardiomyopathie de McGill, est appuyé par un don de 3 millions de dollars de la Fondation Courtois à la Faculté de médecine de McGill pour financer cinq années de recherche dans les laboratoires des Drs. Hébert et Giannetti afin de mieux comprendre et traiter la cardiomyopathie à l’aide de modèles de cellules souches et d’organoïdes dérivés du patient.

Il complète également l’étude Courtois Cardiovascular Signature, un projet de recherche de 10 ans co-dirigé par le Dr. Giannetti au campus Glen du CUSM qui recueille des matériaux biologiques, l’imagerie IRM et des données cliniques des participants, et cherche à comprendre tous les facteurs qui contribuent aux maladies cardiaques en utilisant l’intelligence artificielle pour décrypter les modèles précédemment non détectés.

La cardiomyopathie est une maladie du muscle cardiaque, qui peut conduire à une insuffisance cardiaque, des rythmes cardiaques irréguliers, des caillots sanguins ou la mort subite. L’insuffisance cardiaque est la principale cause d’hospitalisation chez les personnes de plus de 65 ans en Amérique du Nord, mais elle peut toucher des personnes de tous âges. Environ 600 000 Canadiens vivent avec cette maladie et le taux de survie à cinq ans n’est que de 50 %.

« Aujourd’hui, le traitement est essentiellement le même pour chaque patient et nous ne traitons pas la maladie au niveau individuel. Certains patients répondent bien aux traitements disponibles, tandis que d’autres ne répondent pas. La cardiomyopathie dilatée (CMD) est l’un des types les plus courants, et sa cause est souvent inconnue », explique le Dr. Giannetti, cheffe de la cardiologie et directrice médicale du Centre d’insuffisance cardiaque et de transplantation cardiaque.

Dr. Giannetti est heureuse de l’occasion que cette collaboration translationnelle, motivée par une composante en sciences de la vie innovante, offre de transformer l’approche généralisée actuelle du traitement et de la gestion des maladies du muscle cardiaque en médecine de précision.

« En modélisant et en comprenant la maladie et sa progression à la fois au niveau du patient individuel et au niveau cellulaire, nous voulons éliminer le modificateur ‘idiopathique’, ainsi la cause est connue pour chaque patient. Si nous pouvons mettre au point des biomarqueurs prédictifs pour identifier les personnes à risque de développer une CMD, elle pourrait être évitée grâce à des changements de mode de vie appropriés et les bons médicaments », dit Dr. Giannetti. « Un autre objectif majeur de cette recherche est de mettre au point de nouvelles thérapies ciblées qui peuvent inverser la maladie musculaire et élargir les processus qui entraînent la progression de la CMD. »

Les Drs. Giannetti et Hébert travaillent sur le projet avec le chirurgien cardiaque du CUSM Renzo Cecere, BSc’86, MDCM’90, PGME’97, qui convertira des échantillons de sang de patients en cellules souches, et Kyla Bourque, BSc’16, doctorante au laboratoire Hébert au Département de pharmacologie et thérapeutique, qui développera des mini-cœurs 3D à partir de cellules dérivées du patient.

Les biocapteurs du Dr. Hébert, qui illuminent les voies de signalisation dans les cellules vivantes, seront un outil d’investigation clé pour mieux comprendre les effets de gènes spécifiques, de modèles de signalisation cellulaire et de changements cellulaires sur la progression de la maladie chez les patients individuels, et pour évaluer les réponses thérapeutiques dans les cellules dérivées du patient et les modèles de mini-cœur.

« Comprendre les événements de signalisation cellulaire qui entraînent le remodelage cardiaque et l’insuffisance cardiaque chez plusieurs types de cellules dans le cœur est essentiel pour développer des traitements plus spécifiques qui sont efficaces, avec moins d’effets secondaires indésirables », dit-il.

À l’avenir, la plate-forme heart-in-a-dish des Drs. Giannetti et Hebert, basée sur les biosenseurs, pourra être appliquée dans une approche de médecine personnalisée à d’autres types de cardiomyopathie et d’autres maladies cardiovasculaires à l’aide de cellules souches dérivées du patient.

« Nous voulons également tirer parti de cette recherche généreusement financée pour créer un plus grand consortium de ‘disease-in-a-dish’ à McGill afin de faciliter la modélisation organoïde et la découverte de médicaments dans des affections rares et courantes au-delà des maladies cardiaques », explique le Dr. Hébert.

Le Dr. Giannetti est convaincue que grâce à une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie individualisée, de nouveaux diagnostics moléculaires et des thérapies ciblées, leurs recherches pourraient mener à des résultats améliorés pour tous ceux qui ont, ou sont à risque pour la CMD.

« Nous voulons passer d’une approche généralisée par essais et erreurs à la médecine de précision dans la prévention, le diagnostic et le traitement des maladies du muscle cardiaque. Il s’agit d’objectifs ambitieux, mais nous espérons un jour réduire le nombre de patients atteints de CMD qui subissent une transplantation de 50 % à moins de 5 %, réduire considérablement le fardeau de la CMD dans la population canadienne et, espérons-le, guérir certains types de cardiomyopathie au cours des 10 prochaines années », dit-elle.

Source: le Bulletel de la Faculté de médecine, Faculty of Medicine Alumni and Friends