MRM Insights: Y a-t-il un rôle pour la thérapie cellulaire dans l’infection par le SRAS-CoV-2?
Dr. Michel L. Tremblay
Dr. Inés Colmegna
Chaque mois, dans MRM Insights, un membre du Réseau MRM écrit sur les cellules souches et la médecine régénérative d’un point de vue différent. Ce mois-ci, Dr. Inés Colmegna, Professeur Associé à la Division de rhumatologie à l’IR-CUSM et membre du Comité Exécutif du MRM s’est associée au Dr. Michel L. Tremblay, Professeur dans le Départment de Biochime au Centre de recherche sur le cancer Goodman et directeur du Réseau MRM pour se poser cette question : Y a-t-il un rôle pour la thérapie cellulaire dans l’infection par le SRAS-CoV-2?
Y a-t-il un rôle pour la thérapie cellulaire dans l’infection par le SRAS-CoV-2?
L’impact de la pandémie actuelle est sans précédent et a changé les gens, les sociétés et le monde en général. Il y a un besoin urgent d’approches qui se sont avérées valides et qui peuvent modifier le cours naturel de l’infection. Y a-t-il un rôle pour la thérapie cellulaire dans ce paradigme ?
Sur le plan clinique, la COVID-19 peut être subdivisée en trois phases de sévérité croissante1 (Fig.1). Le stade I, caractérisé par une infection précoce avec des symptômes légers; le stade II, défini par une implication pulmonaire sans (IIa) ou avec (IIb) hypoxie; et le stade III (critique), marqué par l’hyperinflammation systémique1. Dans l’ensemble des études, 80 % des cas sont bénins, 14 % graves et 5 % sont critiques. Dans les cas critiques, le taux de létalité approche de 50 %2.
Figure 1. Profil dépendant du temps des étapes principales de l’infection du patient de la COVID avec les cellules immunitaires correspondantes du patient et les niveaux d’anticorps ANTI-COVID. En rouge sont les périodes optimales de traitements de thérapie cellulaire pour diverses immunothérapies cellulaires. Adapté de Siddiqi et al. (REF.1). Notez que les niveaux de « Titre viral » sont basés sur un article récent de Carmo et al. J. Med. Virol. June 2, 2020 (REF 26)
Pathogéniquement, la réponse de l’hôte est un déterminant clé de l’évolution de la COVID-19. Les niveaux accrus d’IL-6, Ferritin, D-dimer, Toponin I et ceux réduits de lymphocyte prédisent la mortalité3. Ces dispositifs sont partagés par les « syndromes de tempête de cytokine », un groupe de conditions dans lesquelles l’hyperinflammation et la défaillance de plusieurs organes résultent de la libération excessive de cytokine due à une activation immunitaire incontrôlée4. Cela justifie l’existence des essais cliniques en cours évaluant l’innocuité et l’efficacité des stratégies de blocus de la cytokine, y compris la modulation de l’IL-1, de l’IL-6 et de l’IFNγ et d’autres (Tableau 1). Une approche alternative actuellement étudiée pour les syndromes de tempête de cytokine est l’administration systémique des cellules stromales mésenchymales multipotentes (MSC)5,6.
Tableau 1: Traitements actuels et potentiels de la COVID. Source: Dr. Inés Colmegna et Dr. Michel L. Tremblay
Les MSC sont des cellules progénitrices multipotentes aux propriétés immunomodulatrices, pro-angiogéniques et anti fibrotiques7. Les sources les plus courantes de MSC utilisées dans les essais cliniques sont la moelle osseuse (BMMSC), le tissu adipeux (ATMSC) et le cordon ombilical (UCMSC). Au Canada, l’utilisation de BMMSC est approuvée pour la greffe aiguë réfractaire pédiatrique en rapport à la maladie hôte8. Les MSC montrent des niveaux intermédiaires de molécules humaines d’antigène leucocyte (HLA) de classe I et n’ont pas de niveaux détectables de classe II de HLA, y compris HLA-DR, ni de molécules co-stimulantes (CD40, CD80 et CD86)9. Ce phénotype permet leur utilisation allogénique8. Dans les modèles animaux, après une administration en intraveineuse, la plupart des UCMSC sont emprisonnées dans les poumons et sont rapidement retirées de la circulation (demi-vie de 24 heures)10. Ceci est particulièrement pertinent car les poumons sont l’organe cible principal du COVID-19. Dans les poumons, les UCMSC infusées sont rapidement phagocytées par les monocytes classiques et les macrophages alvéolaires résidents de tissu qui polarisent vers un phénotype anti-inflammatoire M2 (par exemple la mort programmée via express ligand-1 et IL-10)11. Les monocytes amorcés par les UCMSC induisent la formation réglementaire de cellules T amplifiant et prolongeant les effets anti-inflammatoires des MSC10. Un autre mécanisme impliqué dans les rôles anti-inflammatoires et trophiques (p. ex., l’inhibition de l’apoptose, de l’angiogenèse) des MSC est la sécrétion de facteurs de croissance, de cytokines et d’hormones (p. ex., VEGF, PDGF, ANG-1, IL-11, PGE2, TSG-6, SDF-1, HGF, IGF-1, IDO), particules membranaires, mitochondries et vésicules extracellulaires12-14. La production de ces médiateurs est améliorée par des cytokines pro-inflammatoires, y compris l’interféron-MD (IFN-MD), TNF-MD, IL-17 et IL-1-15. Comme indiqué plus tôt, ces facteurs sont élevés dans les patients présentant la COVID-19 et ainsi, pourrait amorcer l’infusion d’UCMSC, améliorant leurs effets thérapeutiques. Ceci justifie le développement de plus de 20 essais cliniques basés sur les MSC contre la COVID-19 qui sont enregistrés dans ClinicalTrials.gov. Les données antérieures dans d’autres contextes de maladie et les données limitées spécifiquement dans le cadre de la COVID-19 appuient l’innocuité de cette approche16,17,18. Quatre essais randomisés, contrôlés par placebo et de phase 2/3 porteront sur le rôle des MSC comme traitement pour la COVID. Le Tableau 2 résume les principales caractéristiques et les principaux résultats de ces essais.
Tableau 2: M: million; B: billion; IM: intramuscular, IV: intravenous Sources: Dr. Inés Colmegna et ClinicalTrials.gov
En plus des MSC, d’autres approches thérapeutiques cellulaires pourraient potentiellement être utilisées chez les patients atteints de la COVID-19 à haut risque de résultats indésirables. Parmi ceux-ci, le transfert de cellules immunitaires tels que CAR-T, déjà utilisé dans le cancer 19 et d’autres maladies infectieuses 20, pourrait être utilisé pour éliminer directement les cellules infectées virales ou pour améliorer la réponse immunitaire précoce innée avant que la gravité de l’infection par le SRAS-CoV-2 ne devienne écrasante. Par exemple, l’infusion cellulaire autologue de cellules dendritiques activées de façon exogène ou même des macrophages activés M1 présentant des antigènes coronavirus spécifiques peut aider les patients les plus vulnérables à réduire leur charge virale. De même, les cellules tueuses naturelles modifiées par les récepteurs chimériques (CAR-NK) peuvent être utilisées pour cibler les cellules infectées. Il est important de considérer que de telles approches de thérapie cellulaire devraient être essayées tôt dans l’infection ; comme une fois qu’une réponse inflammatoire grave est établie (phase II), les cellules immunitaires activées (génétiquement modifiées ou non) peuvent conduire à des résultats plus graves. Un autre stade auquel la thérapie cellulaire peut également être bénéfique dans la COVID-19 est pour les personnes qui se sont rétablies de l’infection (post-phase III) et ont des dommages fibrotiques épithéliaux épithéliaux permanents 21. À la sortie, 90 % des patients atteints de COVID ont une maladie pulmonaire résiduelle détectée par CT 22. Certains auteurs ont proposé la post-infection pour employer des thérapies antifibrotiques afin de réduire au minimum les dommages pulmonaires à long terme 23. Alternativement, pour les patients plus sévèrement affectés, le transfert des cellules progénitrices épithéliales de poumon peut être une option thérapeutique potentielle qui exige d’être examinée dans des essais cliniques 24. Cette approche a également été proposée pour la grippe et les coronavirus 25.
Y a-t-il un rôle pour la thérapie cellulaire dans l’infection par le SRAS-CoV-2 ? En se basant sur la compréhension actuelle de la pathogénie de la COVID-9 et la connaissance mécaniste antérieure des approches de thérapie cellulaire, il est tentant de spéculer que cela pourrait être possible. Cependant, ce n’est qu’à travers des essais cliniques bien conçus que l’efficacité de ces approches pour la COVID devrait être testée. Ces études bénéficieront d’être associées à des données mécanistes dans ce modèle spécifique de maladie et d’avoir des critères spécifiques de sélection des patients. Comme dans toutes les autres conditions, il est irréaliste de s’attendre à un type de solution « unique ». En revanche, l’application des connaissances antérieures et les tester rigoureusement dans cette nouvelle maladie permettra d’identifier des solutions pour alléger le fardeau de la pandémie et de promouvoir le rétablissement des patients touchés.
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