MRM Insights: Comment la « peau » des bois de renne ouvrent la voie vers une cicatrisation des plaies sans cicatrice
Dr Irah King
Chaque mois, dans les MRM Insights, un membre du Réseau MRM écrit sur les cellules souches et la médecine régénérative d’un point de vue différent. Ce mois-ci, Dr Irah King, Professeur agrégé au Départment de microbiologie et immunologie à l’IR-CUSM, Directeur du McGill Centre for Microbiome Research, et titulaire d’une Chaire de recherche du Canada sur la barrière immunitaire, nous parle de comment la « peau » des bois de renne ouvrent une voie vers une cicatrisation des plaies sans cicatrice.
Comment la « peau » des bois de renne ouvrent une voie vers une cicatrisation des plaies sans cicatrice
Lorsqu’un article récent sur le pouvoir régénérateur de la peau de bois de renne a été publié dans Cell, cela semblait être un sujet parfait pour une contribution aux MRM Insights. Après tout, en grandissant dans la Pennsylvanie rurale, on m’a dit (et j’ai cru) que ces créatures sans ailes possédaient le pouvoir de voler et pouvaient atterrir silencieusement sur mon toit (que cela soit clair, je n’approuve plus cette idée). Bien qu’ils ne soient pas magiques, les rennes sont majestueux, en partie à cause de leur incroyable capacité à faire pousser des os massifs en forme de pointes du sommet de leur tête (voir la photo que j’ai prise de la fenêtre de mon bureau ci-dessus). Appelés bois, ces porte-chapeaux imposants peuvent atteindre 4 pieds de longueur, ce qui rend ces créatures apparemment douces assez féroces. Bien que les bois servent d’armes afin établir une domination à la fois territoriale et en vue d’un accouplement, ces tisonniers à plusieurs pointes tombent littéralement et repoussent chaque année (parlez d’un réseau régénératif !). Dans le cadre de cette renaissance annuelle, les bois sont recouverts de velours, une couche de peau hautement vascularisée et innervée contenant des follicules pileux et tout ce qui va avec. Pour les aficionados, le terme velours en anglais (velvet) dérive du latin velveeta qui était considéré comme un délicieux produit soyeux semblable à du fromage fabriqué par les anciens Mésopotamiens. Sérieusement, allez regarder cela ! Beaucoup d’entre nous seront également familiers avec le terme en référence à la texture du vieux canapé de votre grand-mère sur lequel vous n’étiez pas autorisé à vous asseoir quand vous étiez enfant. OK, assez de souvenirs, qu’est-ce que le velours des bois peut nous apprendre sur la régénération ??!!
Étant donné que les bois sont des os semi-calcifiés à croissance rapide qui sont exposés au monde extérieur, le velours fournit une couche protectrice qui est perdue lorsque les animaux atteignent l’âge d’accouplement et que les bois sont complètement calcifiés. En se basant sur la capacité remarquable des rennes à faire repousser leurs bois et leur peau veloutée chaque année, un groupe de recherche de l’Université de Calgary dirigé par le Dr Jeff Biernaskie, un chef de file mondial de la régénération tissulaire et de la biologie des fibroblastes, a postulé que ce velours peut posséder des propriétés régénératrices uniques par rapport à la peau d’autres mammifères. De plus, ils ont émis l’hypothèse que le velours peut même guérir de blessures sans cicatrice (Sinha et al, Cell, 2022)1. S’ils ont raison, ce serait une énorme découverte car la plupart des blessures chez les mammifères laissent une cicatrice (il y a des exceptions – voir la souris épineuse2) et ce serait la première description de différentes voies de régénération dans le même tissu (c’est-à-dire la peau) du même animal ! Fait important, cela pourrait également ouvrir la voie à l’identification de mécanismes de guérison sans cicatrice dans un modèle très similaire à la peau humaine.
Afin de vérifier leur hypothèse, les auteurs ont induit des plaies de pleine épaisseur dans le velours et la peau du dos de rennes adultes vivant dans un enclos extérieur à la station de recherche vétérinaire de l’Université de Calgary. Lorsqu’ils ont quantifié la cicatrisation des blessures, ils ont constaté que tandis que la peau du dos formait une cicatrice, le velours de bois cicatrisant devenait impossible à distinguer du velours non blessé ! Pour quantifier la régénération, les auteurs ont mesuré la densité des follicules pileux au niveau de la plaie (les follicules pileux ne repoussent pas dans la peau cicatricée). En effet, le lit de la plaie sur le velours a récupéré 73% de densité de follicules pileux contre seulement 12% dans la plaie cutanée dorsale. Et encore plus remqrquable, ils ont obtenu des résultats similaires lorsqu’ils ont effectué des brûlures de pleine épaisseur sur un groupe différent de rennes.
Ces résultats ont fourni un cadre puissant pour révéler les mécanismes sous-jacents aux différentes propriétés régénératrices du velours par rapport à la peau du dos. Mais comment ces différents mécanismes pourraient-ils être révélés ? Eh bien, les auteurs ont pris une page d’un ancien manuel de recherche sur la transplantation et ont greffé du velours sur la peau arrière du même renne et ont répété la plaie incisionnelle dans le patch de velours. À titre de comparaison, ils ont également blessé le velours natif (sur bois) du même animal. Remarquablement, le velours transplanté a également guéri sans cicatrice ! Ces découvertes ont conduit les auteurs à faire une plongée profonde dans le velours qui rendrait même Lou Reed fier. Plus précisément, ils voulaient savoir quelles cellules du velours (c’est-à-dire les cellules de velours : très cool) étaient responsables de la guérison sans cicatrice. Pour cela, ils ont effectué un séquençage d’ARN unicellulaire (scRNAseq) sur des cellules isolées du velours et de la peau du dos. Peut-être de façon peu surprenante, ils ont constaté que l’expression des gènes dans les fibroblastes était la plus différente entre le velours et la peau du dos. Étant donné que les fibroblastes sont essentiels au remodelage tissulaire et à la réparation des plaies3, ils ont examiné cette population plus attentivement. Fait intéressant, les fibroblastes du velours exprimaient une signature transcriptionnelle « régénérative », dans des conditions d’équilibre, tandis que les fibroblastes de peau arrière exprimaient des gènes liés à l’inflammation. Il convient de noter que les gènes les plus fortement exprimés dans les cellules du velours liées à la régénération (par exemple, CRABP1 et MDK) font partie de la cascade de signalisation de la vitamine A et de l’acide rétinoïque, une voie connue pour soutenir à la fois les populations de cellules souches hématopoïétiques4 et mésenchymes5. En outre, ils ont trouvé une association entre la cicatrisation (fibrotique) et l’expression du gène cible Yap, un activateur transcriptionnel mécano-sensible de la voie Hippo critique pour la régénération tissulaire (notre propre expert Yap, Alex Gregorieff, peut vous le confirmer6).
À la suite de ces observations, Sinha et coll. ont effectué un ensemble élégant d’études cinétiques en utilisant des expériences scRNAseq et scATACseq sur la peau plus de deux semaines après blessure et ont démontré des similitudes entre la réponse tissulaire initiale aux différents sites, mais aussi que les fibroblastes cutanés du dos adoptaient une forme ultérieure de cicatrisation contractile inflammatoire entraînée par les myofibroblastes (la contraction de la peau entraîne des cicatrices) qui ne s’est jamais produite dans le velours de bois. Au contraire, le velours a conservé une grande partie de sa signature génétique régénérative initiale tout au long du processus de guérison sans cicatrice. Compte tenu de la nature inflammatoire de la réponse cicatricielle de la peau du dos, les auteurs ont également examiné les différences dans l’infiltration des cellules immunitaires et les ont couplées avec des cultures de fibroblastes primaires in vitro pour comprendre la diaphonie cellulaire après une blessure. Ces études cinétiques et de co-culture ont révélé un autre aperçu fondamental de la cicatrisation des plaies : les fibroblastes de différentes sources cutanées modulent la fonction des cellules immunitaires entrantes qui, à leur tour, façonnent les modes par lesquels les fibroblastes interviennent dans la réparation des tissus.
Comme si ces progrès ne suffisaient pas, Sinha et coll. ont voulu comprendre plus généralement pourquoi la capacité de régénération de la peau fœtale se perd avec l’âge. Pour répondre à cette question, ils ont effectué une analyse cinétique approfondie de leurs greffes de peau de velours. En mesurant la densité des follicules pileux dans ces greffons sur une période de six mois, ils ont découvert que si les « jeunes » plaies reprenaient des follicules à une densité similaire à celle du velours non greffé, les follicules pileux diminuaient considérablement à mesure que les plaies « vieillissaient ». En utilisant des approches d’apprentissage automatique sur les données scRNAseq pour mieux comprendre ces changements temporels, Sinha et coll. ont identifié une population de fibroblastes de type fœtal qui exprimaient un phénotype « transitoire » entre les états régénératifs et inflammatoires. Au fil du temps, ces fibroblastes de transition ont répondu aux signaux de stress tissulaire (probablement via Yap à nouveau) et ont commencé à produire des facteurs immunostimulants, y compris la chimiokine CXCL12 et le facteur de croissance des macrophages CSF1 qui, via une communication avec les cellules immunitaires, ont encouragé les fibroblastes à adopter un phénotype fibrotique. De toute évidence, la conclusion la plus importante de ces études est que tout tourne autour du système immunitaire*.
*Clause de non-responsabilité : je suis immunologiste
Dans l’ensemble, j’ai trouvé cette étude non seulement amusante à lire, mais aussi incroyablement informative en ce qui concerne les mécanismes fondamentaux de la cicatrisation des plaies. En tant que tel, j’ai tiré deux conclusions principales de cet article historique : 1. Les fibroblastes sont des acteurs déterminants dans le résultat de la cicatrisation des plaies, non seulement en établissant la capacité de régénération de base d’un tissu, mais aussi en façonnant l’impact des cellules immunitaires qui viennent en réponse à une blessure et 2. Les fibroblastes sont beaucoup moins ennuyeux que je ne le pensais. De plus, cette recherche représente une véritable pensée « hors des sentiers battus ». Après tout, le groupe de recherche n’avait aucune expérience de l’utilisation du renne comme système modèle, mais ils ont quand même été assez courageux pour poursuivre leur question. Je suis sûr que l’histoire derrière l’idée est aussi intéressante que la science elle-même. Comme tout bon projet de recherche, cette découverte suscite beaucoup plus de questions. Par exemple, quelles sont les voies de développement qui déterminent la signature épigénétique de base des fibroblastes du velours par rapport aux fibroblastes cutanés du dos ? Quelles sont les populations immunitaires critiques qui façonnent la réponse des fibroblastes à la suite d’une blessure ? Pouvons-nous exploiter ces connaissances pour améliorer le traitement des patients souffrant de brûlures graves ? En tout cas, ma fascination enfantine pour les rennes a été restaurée !
Références
1. Sinha, S. et al. Fibroblast inflammatory priming determines regenerative versus fibrotic skin repair in reindeer. Cell 185, 4717-4736 e4725 (2022).
2. Seifert, A.W. et al. Skin shedding and tissue regeneration in African spiny mice (Acomys). Nature 489, 561-565 (2012).
3. Plikus, M.V. et al. Fibroblasts: Origins, definitions, and functions in health and disease. Cell 184, 3852-3872 (2021).
4. Cabezas-Wallscheid, N. et al. Vitamin A-Retinoic Acid Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cell Dormancy. Cell 169, 807-823 e819 (2017).
5. Batourina, E. et al. Vitamin A controls epithelial/mesenchymal interactions through Ret expression. Nat Genet 27, 74-78 (2001).
6. Gregorieff, A. & Wrana, J.L. Multiple roles for the hippo effector yap in gut regeneration and cancer initiation. Mol Cell Oncol 3, e1143992 (2016).